Во время своего первого путешествия в 1492 Христофор Колумб открыл остров, который он назвал Эспаньолой. Колумб оставил около 40 человек в форте Навидад, построенном недалеко от нынешнего города Кап-Аитьен в северной части о.Гаити. По возвращении в 1493 Колумб обнаружил, что оставленный им гарнизон уничтожен туземцами. Создав новое поселение Ла-Исабела к востоку от этого места (близ нынешнего города Пуэрто-Плата), он оставил своего брата Диего править Эспаньолой и продолжил путешествие. В 1496 другой брат Колумба, Бартоломе, действуя по его указаниям, основал на южном побережье острова город Санто-Доминго, который затем стал первым постоянным европейским поселением в Новом Свете. В течение нескольких десятилетий Санто-Доминго был столицей всех испанских владений в Западном полушарии, но после покорения Мексики и Перу о.Гаити перестал представлять интерес для Испании. В 18 в. испанцы начали ввозить африканских невольников для работы на плантациях острова.

Хотя Испания претендовала на весь остров, она не смогла предотвратить французского вторжения в его западную часть. По Рисвикскому мирному договору 1697, западная треть острова, Сан-Доминго (современная Гаити), отошла к Франции, а восточная часть, Санто-Доминго, осталась во владении Испании. Однако в испанской колонии экономика испытывала спад, тогда как французская колония процветала. Между ними постоянно возникали споры по поводу демаркации границ; частично эта проблема была решена путем заключения Аранхуэсского договора 1777, но пограничные инциденты не прекращались. Во время Великой Французской революции 1789 здесь происходили военные действия, продолжавшиеся и в 1793, когда Франция вступила в войну с Испанией и Англией. По Базельскому миру 1795, весь остров отошел к Франции. Восстание рабов на Гаити привело к отмене рабства в 1794, и восставшие вскоре захватили весь о.Гаити. Белые испанские колонисты (численностью почти в 40 тыс. человек) покинули Санто-Доминго. В 1801 гаитянский революционер Туссен-Лувертюр, боровшийся за независимость острова от Франции, захватил город Санто-Доминго, однако был разбит французскими войсками. Тем не менее изнуряющие болезни и восстания креолов в конце концов вынудили французов покинуть остров в 1803. Гаити обрел независимость в 1804, но в 1809 Испания при помощи колонистов из Санто-Доминго и английского флота вернула себе восточную часть острова.